Det potensielle oppgjøret har allerede sett billetter på domstolen for fredagens handling på Arthur Ashe bytte hender for nesten 9 000 pund stykket.
For det første må Federer unngå en gjentakelse av sitt siste sammenstøt med Juan Martin del Potro i 2009 da han ble slått i fem sett; de møtes igjen onsdag i kvartfinalen.
Nadal har i mellomtiden et mer rett og slett sammenstøt med den russiske tenåringen Andrey Rublev, som spiller i en Grand Slam-kvartfinale for aller første gang.
Det vil være nok for de amerikanske fansen å heie på i mellomtiden da CoCo Vandewghe og Madison Keys ser ut til å bli med Sloane Stephens i semifinalen.
Runde med 128: $ 50.000 (£ 38.700)
17.00: Karolina Pliskova (CZE) [1] i CoCo Vandeweghe (USA) [20], Rafael Nadal (ESP) [1] i Andrey Rublev (RUS)
Midnatt: Madison Keys (USA) [15] mot Kaia Kanepi (EST), Roger Federer (SUI) [3] mot Juan Martin del Potro (ARG) [24]